رویکردی جدید برای سنتز فنانتیدین‌های فلوئوردار مرتبط دارویی

فنانتیدین ها ترکیبات هتروسیکلیک هستند که از دو حلقه بنزن شش عضوی به یک حلقه شش عضوی حاوی نیتروژن ذوب شده اند. آنها در بسیاری از ترکیبات آلی طبیعی یافت می شوند که به دلیل خواص ضد سرطانی و ضد توموری خود شناخته شده اند. با توجه به کاربردهای دارویی بالقوه آنها، علاقه قابل توجهی به سنتز مشتقات فنانتیدین در آزمایشگاه ها وجود دارد. یک رویکرد سنتز امیدوارکننده شامل درج ایزونیتریل رادیکال برای تولید واسطه‌های رادیکال ایمیدول است که سپس برای تشکیل فنانتریدین چرخه می‌شوند. با این حال، مکانیسم دقیق درج ایزونیتریل به خوبی شناخته نشده است.

اخیراً تیمی از محققان به سرپرستی دانشیار شیگکازو ایتو از مؤسسه فناوری توکیو (Tokyo Tech) استفاده از دی فلورومتیل بورات‌های جایگزین شده با آریل را برای سنتز فنانتیدین‌های دی فلورومتیله شده بررسی کرده‌اند. مطالعه آنها، منتشر شده در مجله شیمی آلی، دامنه تولید فنانتریدین های فلوئوردار مرتبط دارویی را از دی فلورومتیل بورات های جایگزین شده با آریل ارزیابی می کند و مکانیسم واکنشی را که در زمینه افزودن رادیکال ایزونیتریل نهفته است، توضیح می دهد.

با در نظر گرفتن اهمیت فنانتیدین‌های دی فلورومیله در کشف دارو، توسعه روش‌های مصنوعی جدید و مکمل برای تولید 6-(دی فلورومتیل) فنانتریدین‌ها، به ویژه از طریق درج رادیکال ایزونیتریل، مطلوب است.

دکتر شیگکازو ایتو، دانشیار موسسه فناوری توکیو

محققان با تولید یک رادیکال دی فلورومتیل بسیار واکنش پذیر، 6-(دی فلورومتیل) فنانتیدین ها را سنتز کردند.^•CF₂ح) از طریق اکسیداسیون دی فلورومتیل بورات های جایگزین شده با آریل. این رادیکال به عنوان نقطه شروع برای درج ایزونیتریل و فرآیندهای چرخه سازی در گروه ایزونیتریل عمل کرد.

پس از غربالگری شرایط مختلف اکسید کننده، محققان ترکیبی از اکسید نقره (Ag₂O) و پراکسودی سولفات پتاسیم (K₂اس₂O₈) به عنوان آغازگر ایده آل برای درج ایزونیتریل رادیکال در 2-ایزوسیانو-1،1′-بی فنیل. آنها مشاهده کردند که ک₂اس₂O₈ Ag را اکسید می کند₂O، که به نوبه خود، دی فلورومتیل بورات های جایگزین شده با آریل را اکسید می کند و منجر به تولید ^•CF₂رادیکال H. به گروه ایزونیتریل متصل می شود و رادیکال ایمیدیل را تولید می کند که سپس چرخه درون مولکولی می شود و در نهایت منجر به تشکیل 6-(دی فلورومتیل) فنانتریدین می شود.

محققان گروه های مختلف آریل را در دی فلورومتیل بورات های جایگزین شده با آریل برای به حداکثر رساندن بازده 6-(دی فلورومتیل) فنانتریدین بررسی کردند. در میان گروه های آریل آزمایش شده، پدی اتیل آمینو-فنیل جایگزین بورات پایدار بود و فنانتیدین مربوطه را با بازده معقول 53 درصد تولید کرد.

علاوه بر این، محققان از تکنیکی به نام “چرخش چرخش میون میدان عرضی” برای تایید مکانیسم واکنش و حضور رادیکال ایمیدول با عمر کوتاه استفاده کردند. آنها پرتوی از میون های مثبت (ذرات زیراتمی شبیه به پروتون ها اما نه برابر سبک تر) را به سمت گروه ایزونیتریل هدایت کردند و تغییرات در اسپین های آنها را به دقت مشاهده کردند. میون‌های همراه الکترون‌ها، به نام موونیوم، ترجیحاً به اتم کربن واحد ایزونیتریل اضافه می‌شوند و یک واسطه تشکیل می‌دهند که متعاقباً تحت یک فرآیند چرخه‌سازی قرار می‌گیرد. این مشاهدات شواهد قانع کننده ای برای وجود رادیکال imidoyl گریزان ارائه کرد.

در آینده، این تیم امیدوار است که رویکردهای متفاوتی را برای تولید رادیکال دی فلورومتیل برای تسهیل تولید فنانتیدین‌های دی فلورومتیله شده بررسی کند. دکتر ایتو می‌گوید: «علاوه بر اکسیداسیون شیمیایی، ممکن است بتوان از روش‌های فوتوکاتالیستی و الکتروشیمیایی برای تولید مصنوعی رادیکال دی فلورومتیل از دی فلورومتیل بورات‌ها استفاده کرد».

در نتیجه، این مطالعه یک مسیر بسیار امیدوارکننده برای سنتز 6- (دی فلورومتیل) فنانتیدین ها ارائه می دهد، پیشرفتی که پتانسیل فوق العاده ای برای توسعه دارو دارد.