ژن های کاندید بیماری التهابی روده شناسایی شد

مطالعه‌ای روی تنوع ژنتیکی که موش‌ها را پس از رژیم غذایی پرچرب مستعد ابتلا به التهاب روده می‌کند، ژن‌های کاندیدایی را شناسایی کرده است که ممکن است باعث بیماری التهابی روده (IBD) در انسان شود. یافته‌ها به‌عنوان پیش‌چاپ بررسی‌شده در منتشر شده است eLife.

این کار که توسط ویراستاران به عنوان یک مطالعه اساسی توصیف شده است، چارچوبی برای استفاده از رویکردهای ژنتیک سیستمی برای تشریح مکانیسم های پیچیده فیزیولوژی روده ارائه می دهد. نویسندگان نشان می‌دهند که چگونه می‌توان از موش‌های دارای تنوع ژنتیکی اما با ویژگی‌های خوب برای بررسی التهاب روده و تعیین دقیق ژن‌های تحت تأثیر محیط – در این مورد، رژیم غذایی پرچرب – و شناسایی اهداف درمانی بالقوه برای IBD در موش‌ها و انسان‌ها استفاده کرد. ویراستاران قدرت تجزیه و تحلیل ها را قانع کننده توصیف می کنند و اضافه می کنند که به عنوان یک منبع، برای پیوند دادن تغییرات ژنتیکی و رژیم غذایی با اختلالات مربوط به روده مفید خواهد بود.

به خوبی ثابت شده است که رژیم غذایی پرچرب می تواند خطر ابتلا به IBD را افزایش دهد. با این حال، تأثیر رژیم غذایی بین افراد مختلف متفاوت است، که نشان دهنده تأثیر متقابل با عوامل ژنتیکی است. بیش از 200 ژن خطر برای IBD شناسایی شده است، اما هنوز هیچ درمان موثری وجود ندارد، و بنابراین مهم است که فعل و انفعالات ژن به محیط را زیربنای التهابی که در نهایت به IBD تبدیل می‌شود، درک کنیم.

تفاوت در تظاهرات بالینی IBD در بین بیماران، و همچنین تنوع در رژیم غذایی و سبک زندگی، مطالعات ژنتیکی انسانی را چالش برانگیز می کند. جمعیت‌های متنوع ژنتیکی موش‌ها به ما اجازه می‌دهند تا تفاوت‌های جمعیت‌های انسانی را منعکس کنیم، در حالی که چندین فاکتور محیطی مانند دما و رژیم غذایی را هنگام کاوش در تعدیل‌کننده‌های ژنتیکی IBD در آزمایشگاه کنترل می‌کنیم.

Xiaoxu Li، نویسنده اصلی، دستیار پژوهشی دکتری در موسسه مهندسی زیستی، École Polytechnique Fédérale de Lozanne (EPFL)، سوئیس

لی و همکارانش از جمعیت مرجع ژنتیکی موش (GRPs) برای ترسیم عوامل ژنتیکی که در IBD ناشی از رژیم غذایی پرچرب مهم هستند، استفاده کردند. آنها سطح بیان ژن را در کولون 52 موش که با غذا یا رژیم غذایی پرچرب تغذیه شده بودند اندازه گیری کردند و زیرمجموعه ای از موش ها را شناسایی کردند که بیشتر مستعد ابتلا به التهاب روده ناشی از رژیم غذایی پرچرب بودند. علاوه بر این، آنها دریافتند که سطح یک سایتوکین پیش التهابی به نام اینترلوکین-15 در موش ها بیشتر در معرض ابتلا به IBD بود، در حالی که سطح سایتوکین ضد التهابی، اینترلوکین-10، کاهش یافت. این نشان می دهد که تغییرات در سطح ژن های مرتبط با IBD وضعیت عمومی التهابی موش ها را منعکس می کند.

پس از طبقه‌بندی سویه‌های مختلف موش بر اساس احتمال ابتلا به امضاهای ژنتیکی مشابه IBD، این تیم با استفاده از تجزیه و تحلیل شبکه‌ای هم‌بیان ژن، این موضوع را بیشتر بررسی کردند. این دو ماژول (خوشه) متمایز از ژن ها را شناسایی کرد که به امضاهای ژنتیکی شناخته شده IBD انسانی مرتبط هستند.

سپس به عملکرد این ژن ها و نحوه کنترل آنها پرداختند. هر دو ماژول مرتبط با IBD عمدتاً از ژن‌های مرتبط با پاسخ ایمنی، از جمله ژن‌هایی که در بیماری کرون نقش دارند، تشکیل شده‌اند، و تیم تنظیم‌کننده‌های احتمالی بیان این ژن‌ها را شناسایی کردند. اما محرک‌های ژنتیکی پشت حساسیت متفاوت در موش‌ها هنوز ناشناخته بودند.

برای یافتن ژن‌های نامزدی که بر التهاب روده تأثیر می‌گذارند به‌طور خاص پس از رژیم غذایی پرچرب، آن‌ها تجزیه و تحلیل QTL را برای شناسایی مکان‌های صفت کمی (QTL) انجام دادند – مناطقی از ژن‌هایی که با محیط تعامل دارند تا بر داده‌های ویژگی قابل مشاهده تأثیر بگذارند. این یک QTL را نشان داد که با التهاب مزمن روده در موش ها مرتبط است.

برای اینکه ببینند آیا ژن‌های تحت این QTL می‌توانند نقشی در IBD انسان ایفا کنند، تیم تحقیقاتی یافته‌های خود را با ژن‌های خطر ابتلا به IBD با انجام تجزیه و تحلیل با استفاده از داده‌های مطالعه انجمن گسترده ژنوم از UK Biobank بررسی کردند. آنها دو ژن قابل قبول به نام‌های EPHA6 و MUC4 را شناسایی کردند. علاوه بر این، با استفاده از داده‌های تنوع ژنتیکی در دسترس عموم برای IBD، بیماری کرون و کولیت اولسراتیو، آنها شواهدی پیدا کردند که نشان می‌دهد افزایش بیان ژن MUC4 در بخشی از روده بزرگ ممکن است خطر ابتلا به IBD را در انسان افزایش دهد.

محدودیت این تجزیه و تحلیل این است که هیچ بررسی مکانیکی یا مطالعاتی وجود نداشت که مستقیماً ارتباطی بین ژن‌های کاندید و IBD ایجاد کند. نتایج عمدتاً مشاهده‌ای و همبستگی هستند، اما مجموعه‌ای از داده‌ها را ارائه می‌کنند که فرضیه‌هایی را ایجاد می‌کند که می‌توان آنها را بیشتر مطالعه کرد.

Johan Auwerx، نویسنده ارشد، پروفسور مؤسسه مهندسی زیستی، EPFL، می‌گوید: «نتایج ما به نقش بالقوه دو ژن در التهاب مزمن روده اشاره می‌کند که ممکن است به اختلالات التهابی منجر شود». “رویکرد ژنتیک سیستمی ما با استفاده از موش‌های GRP که پس‌زمینه‌های ژنتیکی آن‌ها مشخص است و می‌توان محیط را کنترل کرد، اولویت‌بندی ژن‌های کاندید در یک بیماری پیچیده را امکان‌پذیر می‌سازد که وقتی با مطالعات انجمن گسترده ژنوم انسانی از UK Biobank ترکیب شود، قابل تعمیم به بیماران انسانی است. و ممکن است ارزش بالینی داشته باشد.”