محققان در Stanford Medicine دریافتند سلول‌های سرطانی سال‌ها قبل از اینکه به‌عنوان پیش بدخیمی شناسایی شوند، یک سری تغییرات ژنتیکی خاص را به روشی قابل پیش‌بینی و متوالی جمع می‌کنند. بسیاری از این تغییرات بر مسیرهایی که تقسیم سلولی، ساختار و پیام‌رسانی داخلی را کنترل می‌کنند، تأثیر می‌گذارند. سلول‌ها را مدتها قبل از بروز هر گونه علائم و نشانه‌های قابل مشاهده آماده می‌کند تا از بین بروند.
این مطالعه اولین مطالعه ای است که به طور کامل تکامل طبیعی مراحل اولیه سرطان های انسانی را مشاهده می کند، که از سلول هایی شروع می شود که دارای یک جهش اولیه سرطان هستند و با پانلی از فرزندان که دارای کهکشانی از ناهنجاری های ژنتیکی هستند به اوج خود می رسد.
شناسایی اولین قدم های مرتبط با توسعه سرطان در آینده نه تنها می تواند تشخیص زودتر از همیشه را تسهیل کند. هنگامی که یک نتیجه مرگبار فقط یک برق در چشم یک سلول سرکش است -; به گفته محققان، اما ممکن است مداخلات جدیدی را نیز برجسته کند که می تواند بیماری را در مسیر خود متوقف کند.
دکتر کریستینا کورتیس، استاد پزشکی، ژنتیک و علم داده‌های زیست پزشکی، گفت: «در حالت ایده‌آل، ما می‌توانیم راه‌هایی برای رهگیری این پیشرفت قبل از اینکه سلول‌ها واقعاً سرطانی شوند، پیدا کنیم. آیا می‌توانیم حداقل مجموعه‌ای از تغییرات ژنتیکی را شناسایی کنیم که نشان می‌دهد سلول پیشرفت خواهد کرد؟ و اگر چنین است، آیا می‌توانیم مداخله کنیم؟ تکرارپذیری خیره‌کننده در تغییرات ژنتیکی که از چندین اهداکننده مشاهده کردیم، نشان می‌دهد که این امکان وجود دارد.”
کورتیس نویسنده ارشد این تحقیق است که در 31 مه منتشر شد طبیعت. نویسندگان اصلی این مطالعه، محقق سابق پسادکتری، کسپر کارلسون، دکترا، و دانشجوی فارغ التحصیل مدعو موریتز پرزیبیلا هستند.
سلول های آغازی پلید
این تحقیق بر اساس کار قبلی در آزمایشگاه کرتیس است که نشان می‌دهد برخی از سلول‌های سرطانی روده بزرگ به ظاهر بد به دنیا آمده‌اند. آنها مدتها قبل از اینکه بیماری قابل تشخیص باشد، توانایی متاستاز را به دست می آورند.
کورتیس گفت: «مطالعات ما روی تومورهای ایجاد شده به ما نشان داد که تغییرات ژنومی اولیه به نظر می‌رسد که اتفاقات بعدی را دیکته می‌کند و به نظر می‌رسد که بسیاری از این تغییرات قبل از تشکیل تومور اتفاق می‌افتند.» “ما می‌خواستیم بدانیم در مراحل اولیه چه اتفاقی می‌افتد. سلول سرطانی چگونه تکامل می‌یابد، و آیا این مسیر تکاملی قابل تکرار است؟ اگر با مجموعه‌ای از شرایط شروع کنیم، آیا در هر مورد همان نتیجه را خواهیم گرفت؟”
محققان توده های کوچک و سه بعدی سلول های معده انسان به نام ارگانوئیدهای معده را مورد مطالعه قرار دادند. این سلول ها از بیمارانی که برای درمان چاقی تحت عمل جراحی بای پس معده قرار می گرفتند، به دست آمد. در ابتدای مطالعه، محققان با غیرفعال کردن تولید یک پروتئین کلیدی مرتبط با سرطان به نام p53 که زمان و تعداد دفعات تقسیم یک سلول را تنظیم می‌کند، سلول‌ها را به سمت سرطان سوق دادند. جهش در p53 به عنوان یک رویداد اولیه در بسیاری از سرطان های انسانی شناخته شده است، و آنها باعث تجمع تغییرات ژنتیکی اضافی از جمله جهش و تغییرات تعداد کپی می شوند. که در آن مناطق تکراری ژنوم در طی تقسیم سلولی از بین می روند یا به دست می آیند.
سپس منتظر ماندند.
کارلسون هر دو هفته یکبار، به مدت دو سال، تغییرات ژنتیکی را که در سلول‌های در حال تقسیم اتفاق می‌افتد فهرست‌بندی می‌کرد. وقتی کارلسون و پرزیبیلا داده‌ها را تجزیه و تحلیل کردند، دریافتند که اگرچه تغییرات به‌طور تصادفی رخ می‌دهد، اما آن‌هایی که تناسب بیشتری را ایجاد می‌کنند، به سلول‌های میزبان خود برتری تکاملی نسبت به سایر سلول‌های موجود در ارگانوئید می‌دهند. از آنجایی که سلول ها به تقسیم شدن ادامه دادند و چرخه جهش و رقابت در چندین تکرار تکرار شد، محققان مضامین مشترکی را دیدند.
مسیرهای قابل پیش بینی
کورتیس گفت: «الگوهای تکرارپذیر وجود دارد. نواحی خاصی از ژنوم پس از غیرفعال‌سازی اولیه p53 به‌طور مداوم خیلی زود از بین می‌روند. این به طور مکرر در سلول‌های حاصل از آزمایش‌های مستقل با اهداکننده مشابه و در بین اهداکنندگان مشاهده شد. تکامل تومور. در عین حال، این سلول‌ها و ارگانوئیدها عمدتاً در زیر میکروسکوپ طبیعی به نظر می‌رسند. آنها هنوز به سرطان پیشرفت نکرده‌اند.»
محققان دریافتند که این تغییرات اولیه معمولاً در مسیرهای بیولوژیکی رخ می‌دهند که زمان و تعداد دفعات تقسیم سلول را کنترل می‌کنند، که با شبکه سیگنالینگ داخلی پیچیده تداخل می‌کند که هزاران مرحله لازم برای حفظ عملکرد آن را هماهنگ می‌کند، یا ساختار و قطبیت سلول را کنترل می‌کند. – توانایی آن در دانستن آنچه “بالا” و “پایین” است و قرار دادن خود با توجه به سلول های همسایه برای تشکیل یک بافت فعال است.
محققان مشاهده کردند که الگوهای مشابهی بارها و بارها در سلول های اهداکنندگان مختلف رخ می دهد. مانند آبی که از سرازیری به بسترهای نهر خشک می ریزد، سلول ها مسیرهای آزمایش شده و واقعی را دنبال می کنند و با هر تغییر ژنتیکی جدید شتاب بیشتری می گیرند. تعدادی از این تغییرات منعکس کننده جهش هایی است که قبلا در سرطان معده و مری بارت مشاهده شده بود، یک وضعیت پیش سرطانی ناشی از سلول هایی که روده بزرگ و معده را پوشانده اند.
کورتیس گفت: «این تغییرات به شیوه‌ای کلیشه‌ای رخ می‌دهند که حاکی از محدودیت‌هایی در سیستم است. درجه ای از قابلیت پیش بینی در سطح ژنومی و حتی بیشتر از آن در سطح رونوشت وجود دارد – در مسیرهای بیولوژیکی که تحت تأثیر قرار می گیرند – که بینش هایی را در مورد چگونگی ایجاد این سرطان ها ارائه می دهد.
کورتیس و همکارانش قصد دارند این مطالعه را در انواع مختلف سلولی تکرار کنند و رویدادهایی غیر از جهش p53 را آغاز کنند.
کورتیس گفت: “ما در تلاشیم تا بفهمیم که تحول بدخیم چیست.” “معنی گرفتن این سلول ها در عمل، در شرف سقوط از لبه چیست؟ ما می خواهیم این مطالعه را با انواع بافت های دیگر و شروع جهش ها تکرار کنیم تا بتوانیم رویدادهای ژنتیکی اولیه را که در اندام های مختلف رخ می دهد، درک کنیم. ما می خواهیم تعامل بین میزبان و محیط را مطالعه کنیم. آیا عوامل التهابی در ارتقاء پیشرفت نقش دارند؟ پاسخ درمانی.”
محققان موسسه Karolinska، دانشگاه کالج لندن و Chan Zuckerberg Biohub نیز در این مطالعه مشارکت داشتند.
این تحقیق توسط مؤسسه ملی بهداشت (کمک های مالی DP1-CA238296 و U01-CA217851) و شورای تحقیقات سوئد پشتیبانی شد.