رتروترانسپوزون ها دستگاه ترمیم DNA سلول را ربوده و DNA حلقوی را تشکیل می دهند

مانند پسرعموهای ویروسی خود، یک توالی DNA تا حدی انگلی به نام رتروترانسپوزون پیدا شده است که دستگاه خود سلول را برای دستیابی به اهدافش قرض گرفته است.

در یک کار جدید که چهارشنبه به صورت آنلاین در مجله ظاهر می شود طبیعتتیمی از دانشگاه دوک تشخیص داده‌اند که رتروترانسپوزون‌ها یک قطعه ناشناخته از عملکرد ترمیم DNA سلول را می‌ربایند تا خود را به شکل حلقه‌مانند ببندند و سپس یک رشته دوتایی منطبق را ایجاد کنند.

این یافته 40 سال حکمت متعارف را که می‌گفت این حلقه‌ها فقط یک محصول جانبی بی‌فایده از کپی‌برداری از ژن‌های نادرست هستند، خدشه‌دار می‌کند. همچنین ممکن است بینش جدیدی در مورد سرطان، عفونت های ویروسی و پاسخ های ایمنی ارائه دهد.

رتروترانسپوزون ها بخش هایی از DNA به طول حدود 7000 حرف هستند که خود را کپی کرده و در قسمت های مختلف ژنوم گیاهان و حیوانات قرار می دهند. با انجام این کار، آنها در بازنویسی DNA و تنظیم نحوه استفاده سلول از ژن های خود نقش دارند. اعتقاد بر این است که رتروترانسپوزون‌ها پشت بسیاری از تغییرات و نوآوری‌ها در ژن‌هایی هستند که منجر به تکامل می‌شوند و از هر دو والدین به ارث می‌رسند.

بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که این حلقه‌های DNA در خارج از کروموزوم‌ها به نوعی در ایجاد و پیشرفت سرطان نقش دارند، زیرا شناخته شده‌اند که انکوژن‌های محرک سرطان را در توالی‌های DNA خود ذخیره می‌کنند. ویروس رتروویروس اچ‌آی‌وی که باعث ایدز می‌شود، به‌عنوان DNA حلقوی نیز شناخته می‌شود.

ژائو ژانگ (ZZ)، استادیار فارماکولوژی و بیولوژی سرطان و محقق علم و فناوری دوک، گفت: “من فکر می کنم این عناصر منبع پویایی ژنوم، برای تکامل حیوانات و حتی تاثیرگذاری بر زندگی روزمره ما هستند.” اما ما هنوز در حال قدردانی از عملکرد آنها هستیم.”

رتروترانسپوزون ها بسیار رایج هستند – آنها حدود 40٪ از ژنوم انسان و بیش از 75٪ از ژنوم ذرت را تشکیل می دهند – اما نحوه و مکان کپی کردن آنها همیشه کمی مبهم بوده است.

ژانگ یک کتاب درسی ضخیم در مورد رتروویروس ها در دست دارد که برای این مطالعه با آن مشورت کرده است. او گفت که این کتاب‌ها می‌گویند توالی‌های حلقه‌مانند «با ترکیب مجدد دو سر DNA خطی ایجاد می‌شوند و فقط یک بن‌بست، محصول جانبی همانندسازی ناموفق هستند».

در کار قبلی با تخم‌های مگس میوه، تیم ژانگ ثابت کرده بود که رتروترانسپوزون‌های به ارث رسیده از «سلول‌های پرستار» استفاده می‌کنند که از تخم به عنوان کارخانه پشتیبانی می‌کنند تا نسخه‌های زیادی از خود تولید کنند که سپس در سراسر ژنوم در تخم در حال رشد مگس توزیع می‌شوند. این سیستم مدل به محققان این امکان را می‌دهد تا برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد رتروترانسپوزون‌ها، بزرگ‌نمایی کنند.

در آخرین کار، آنها به طور غیرمنتظره ای دریافتند که بیشتر رتروترانسپوزون های تازه اضافه شده به جای اینکه در ژنوم میزبان ادغام شوند، به این شکل دایره ای هستند. سپس آنها یک سری آزمایش را انجام دادند تا مکانیسم های ترمیم DNA سلول را یکی یکی از بین ببرند تا بفهمند این دایره ها چگونه و کجا تشکیل می شوند.

پاسخ: یک مکانیسم ترمیم DNA که کمی مطالعه شده است به نام جایگزینی ترمیم DNA با اتصال انتهایی یا به اختصار alt-EJ که شکستگی های دو رشته ای را ترمیم می کند. توالی‌های رتروترانسپوزون از این بخش از دستگاه تعمیر میزبان برای دوختن انتهای DNA تک رشته‌ای خود و سپس استفاده از DNA سنتاز آن برای ایجاد یک رشته دوتایی منطبق استفاده می‌کردند. برای اندازه گیری خوب، محققان تأیید کردند که این فرآیند در سلول های انسانی نیز انجام می شود.

بنابراین رتروترانسپوزون ها یک تصادف درهم و برهم نیستند. آنها در واقع اندکی از ماشین آلات سلول را ربوده اند تا بیشتر از خودشان بسازند، درست مانند ویروس ها.

ژانگ گفت: “کشف ما در واقع مدل کتاب درسی را زیر و رو می کند.” ژانگ گفت: “ما نشان دادیم که رویداد نوترکیبی پیشنهاد شده توسط کتاب درسی برای تشکیل حلقه ها مهم نیست.” در عوض، این مسیر alt-EJ تولید دایره محرک است.

ژانگ گفت: “آزمایشگاه من در حال حاضر در تلاش است تا آزمایش کند آیا DNA حلقوی می تواند واسطه ای برای درج ژنوم جدید باشد.” ما همچنین در حال آزمایش هستیم که آیا DNA دایره‌ای می‌تواند توسط سیستم ایمنی ما برای تحریک پاسخ ایمنی حس شود یا خیر.

ژانگ گفت: “در زمینه رتروویروسی و میدان رتروترانسپوزون، مردم فکر می کنند DNA حلقوی فقط یک رویداد جزئی است، اما مطالعه ما DNA دایره ای را وارد مرحله مرکزی می کند.” مردم باید توجه بیشتری به DNA دایره ای داشته باشند».

بودجه این مطالعه از مؤسسه ملی سرطان (P01CA247773)، مؤسسه ملی بهداشت (DP5 OD021355, R01 GM141018) و برنامه محققان بیومدیکال Pew تأمین شد.