محققان سیستم جدیدی را برای شناسایی داروهای جدید برای هیپرکلسترولمی خانوادگی ایجاد کردند

نقاشی مونالیزا که توسط هنرمند ایتالیایی لئوناردو داوینچی کشیده شده است، یکی از شناخته شده ترین نقاشی های جهان است. اما بسیاری از مردم تعجب خواهند کرد اگر بدانند که این نقاشی اولین شواهد بیماری به نام کلسترول خونی خانوادگی (FH) را ارائه می دهد. معاینه دقیق دست های او وجود گزانتوما را نشان می دهد، وضعیتی که در آن چربی در زیر پوست تجمع می یابد.

FH یک اختلال ژنتیکی است که به دلیل افزایش سطح کلسترول بد خون، خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی را در فرد افزایش می دهد. به طور معمول، گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDLR) به کلسترول در گردش متصل می شود و آن را به سلول های کبد می رساند و در آنجا تجزیه می شود. با این حال، در FH LDLR جهش یافته است، بنابراین کبد نمی تواند کلسترول را نیز پاک کند و منجر به کلسترول بالا می شود. طبق گزارش انجمن قلب آمریکا، از هر 200 بزرگسال، 1 نفر حامل جهش FH هستند.

برای بیماران مبتلا به کلسترول بالا اغلب استاتین تجویز می شود. استاتین ها با افزایش سطح LDLR، کلسترول را کاهش می دهند. با این حال، اثربخشی استاتین‌ها در بین جمعیت بسیار متفاوت است و بیماران مبتلا به جهش هموزیگوت در FH به درمان استاتین مقاوم هستند زیرا ژن LDLR آنها جهش یافته است.

محققان دانشگاه پزشکی کارولینای جنوبی (MUSC) در حال کار برای کشف روش های درمانی جدید هستند. در کار منتشر شده آنلاین در 24 آوریل در زیست شناسی ارتباطاتآنها توسعه یک سیستم جدید را برای غربالگری ترکیبات درمانی جدید که ترشح آپولیپوپروتئین B (apoB)، جزء پروتئینی اصلی ذره LDL، از سلول‌های کبدی را کاهش می‌دهند، گزارش کردند. با غربالگری مجموعه مرکب کارولینای جنوبی (SC³) مجموعه ای از حدود 130000 ترکیب، دسته ای از مولکول ها را پیدا کردند که ترشح apoB را کاهش می دهد و سطح کلسترول را کاهش می دهد. این مولکول ها پتانسیل ارائه یک رژیم درمانی جدید برای بیماران مبتلا به FH را دارند.

رویکرد ما روش اصلی انجام فارماکولوژی است – تلاش برای یافتن داروهایی که بتواند بیماری را بدون اینکه بدانیم چگونه آن را برطرف می‌کند، برطرف می‌کند. شما بیماری را مدل می کنید، و سپس می توانید داروها را غربالگری کنید تا بفهمید کدام یک موثر هستند. سپس می توانید به طور گذشته نگر نحوه عملکرد دارو را بررسی کنید.”

استفان دانکن، دی.

دانکن اضافه کرد: “نکته خوب در مورد این است که شما با دانستن اینکه دارو واقعاً می تواند مشکلی را که امیدوارید حل کنید، شروع کنید.”

برای شناسایی درمان‌های جدید بالقوه، دانکن و تیم تحقیقاتی‌اش – به رهبری ری (جوی تونگ) لیو، دکترای فوق دکترا، و کارن دوئیری، دانشجوی کارشناسی ارشد، نویسندگان اصلی این مطالعه – سلول‌های کبد مانند انسان را از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) ایجاد کردند. iPSC ها سلول های بنیادی مصنوعی هستند که از سلول های پوست یا سلول های خونی مشتق شده اند. این تکنیک به تیم اجازه داد تا تعداد زیادی سلول برای غربالگری یک کتابخانه بزرگ از ترکیبات شیمیایی تولید کند. با استفاده از این سیستم مدل، تیم گروه منحصر به فردی از ترکیبات را پیدا کرد که در درمان FH امیدوارکننده بود.

دانکن می‌گوید: «ما دریافتیم که وقتی دارو را به سلول‌ها می‌دهیم، سطح apoB بسیار پایین می‌آید. سطح کلسترول پایین می آید و سطح تری گلیسیرید پایین می آید.

سپس تیم آزمایش این ترکیبات را در یک مدل موش پیش بالینی انجام داد. اما با کمال تعجب، این ترکیبات در موش بی اثر بودند. بررسی بیشتر سلول‌های کبد موش نشان داد که سلول‌های موش در برابر این ترکیبات مقاوم هستند و تفاوت کلیدی بین مدل سلولی انسان و مدل موش را برجسته می‌کند.

برای غلبه بر این مانع، آزمایشگاه دانکن با مشارکت Yecuris از موش‌های آواتار استفاده کرد – موش‌هایی که برای رشد کبد از سلول‌های انسانی به جای سلول‌های موش مهندسی شده‌اند.

دانکن توضیح داد: “ما از یک مدل موش انسانی استفاده کردیم – موشی با جگر “شما” در آن.

این مدل ماوس انسانی ابزار قدرتمندی است. وجود کبد مشتق شده از انسان نمایه لیپیدی مشاهده شده در بیماران را خلاصه می کند و بنابراین مدلی برای آزمایش درمان های جدید در یک سیستم پیچیده است. ترکیبات شناسایی شده در صفحه نمایش iPSC نیز در این مدل حیوانی پیچیده موثر بودند.

به طور خلاصه، آزمایشگاه دانکن یک سیستم قدرتمند برای مدل‌سازی بیماری‌های پیچیده و آزمایش ترکیبات درمانی جدید ایجاد کرد. تیم گروه جدیدی از ترکیبات را شناسایی کردند که به طور موثر کلسترول، تری گلیسیرید و apoB را کاهش می‌دهند. نکته مهم این است که این داروها مستقل از مسیر LDLR، که توسط درمان های سنتی هدف قرار می گیرد، کار می کنند و یک درمان جدید برای بیماران مبتلا به FH ارائه می دهند.

دانکن گفت: «نشان دادن اینکه می‌توانید از این سلول‌های بنیادی انسانی به‌عنوان سیستمی برای مدل‌سازی بیماری، تکمیل فرآیند کشف دارو و یافتن دارویی که به طور بالقوه می‌تواند برای درمان یک بیمار استفاده شود، استفاده کنید – این مظهر پزشکی شخصی‌شده است». این نشان می دهد که یک راه بسیار عملی برای کشف دارو با استفاده از سیستم انسانی وجود دارد.

در حالی که این کار امیدوارکننده است، هنوز کار برای انجام دادن وجود دارد.

وی افزود: یافتن هدف دارویی و نشان دادن مکانیسم اثر یک اولویت مطلق است.

یادگیری نحوه عملکرد دارو مرحله بعدی حیاتی است و می تواند پروتئین های مهم دیگری را که می توانند با داروهای دیگر مورد هدف قرار گیرند شناسایی کند. سوال کلیدی دیگر این است که چگونه این ترکیبات با درمان های معمولی مانند استاتین ها تعامل دارند. ترکیب این داروها می تواند با کاهش کلسترول ساخته شده و کلسترول در گردش در بدن، تأثیر قدرتمندی در کاهش کلسترول داشته باشد.